鼻窦炎有救了？Cell子刊推出的益生菌喷雾可行不？

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这是《肠道产业》第 321 篇文章

编者按：

慢性鼻窦炎是一种常见的炎症性疾病，在欧美地区，5%～15%的人口受到这种疾病的影响，而在中国，慢性鼻窦炎的总体患病率大约在 8%。慢性鼻窦炎会造成流鼻涕、鼻塞等不适症状，并因此导致患者生活质量的降低。

最近的研究表明，鼻窦炎患者的鼻腔内微生物的多样性及特定菌株丰度都与正常人不同。那么，未来，是否有可能研发出可缓解慢性鼻窦炎的益生菌呢？

今天，我们共同关注慢性鼻窦炎与微生物，并探讨利用微生物治疗慢性鼻窦炎的可能性。

慢性鼻窦炎

鼻窦炎是一类发生在鼻腔和鼻窦内的炎症性疾病，具体可以分为急性鼻窦炎、亚急性鼻窦炎、复发性鼻窦炎和慢性鼻窦炎四类，分类依据是症状的持续时间。

当鼻窦炎的症状持续不到 4 周时，为急性鼻窦炎；症状持续 4 到 12 周时，为亚急性鼻窦炎；鼻窦炎每年复发 4 次或更多时，为复发性鼻窦炎；而当症状持续超过 12 周时，则划分为慢性鼻窦炎¹。

大部分的急性、亚急性鼻窦炎往往会随着急性病程的好转而逐步恢复，但是慢性鼻窦炎却有所不同。该类鼻窦炎的发病时间持续较长，病因学及病理生理机制复杂，成为了目前较难医治的一种鼻窦炎。

关于慢性鼻窦炎的发病原因，仅在一小部分患者中是明确的。而且，大部分严重的慢性鼻窦炎患者可能还会受到环境和遗传等因素的影响²。

在美国梅奥诊所发布的慢性鼻窦炎的相关信息中，我们可以了解到：鼻息肉的生长、鼻孔之间的隔膜弯曲、免疫系统相关疾病并发症的发生、呼吸道感染（比如感冒）以及过敏等都可能会导致慢性鼻窦炎的发病³。

慢性鼻窦炎的症状主要表现为：流鼻涕、鼻后滴注、鼻塞、鼻窦疼痛或有压力感、头痛、牙痛、嗅觉丧失、口臭，以及耳痛、上颚和牙齿疼痛、喉咙痛、疲劳等。此外，与成人稍有不同的是，患有鼻窦炎的儿童往往会伴有咳嗽的症状²。

如果不及时治疗，慢性鼻窦炎还可能会引发其他更加严重的并发症，其中包括睡眠呼吸暂停等⁴。

慢性鼻窦炎的流行率在全球范围内有着较大的差异，但是，据统计，在欧洲和美国，慢性鼻窦炎影响着大约 5～15%的人口，而且在美国，每年的相关直接医疗支出就超过了 80 亿美元^5,6。

而当前针对慢性鼻窦炎的主要治疗策略是：减少黏膜炎症、控制感染、恢复鼻窦内的粘液纤毛清除能力等。同时也会根据患者症状的持续时间和严重程度来调整具体的治疗手段。

在治疗过程中，可能会使用到的药物包括：抗生素、止痛药、抗过敏药物以及鼻腔减充血剂等⁷。

虽然这些药物可以在一定程度上控制慢性鼻窦炎，但是其中的某些治疗手段也存在一些隐患。

比如，众所周知，抗生素的过度使用会引起鼻腔内微生物的减少以及细菌耐药性的发生；此外，有些鼻腔减充血剂的过度使用可能导致反弹充血和鼻喷雾剂成瘾等⁸。

因此，针对慢性鼻窦炎，寻找有效且安全的新治疗方法意义重大。

上呼吸道微生物

人体的鼻腔及鼻窦所处的上呼吸道是一个复杂的器官系统，主要包括鼻、咽、喉这三个部分，这三部分与气管和肺部一起共同构成呼吸道。

呼吸道主要负责氧气和二氧化碳的交换，也是连接外界空气环境的重要屏障。成人呼吸道的表面积约为 70 平方米，是皮肤表面积的 40 倍⁹。

近年来，随着测序技术的发展，我们逐渐对上呼吸道这个复杂环境中的微生物有了更进一步的认知。

研究发现，和我们的肠道一样，上呼吸道中也存在着大量的细菌、真菌和病毒。这些上呼吸道中的微生物可能起到“守门人”的作用，帮助宿主抵抗呼吸道病原体的定植。此外，呼吸道中的微生物可能还会参与呼吸生理功能和免疫的成熟及稳态维持等过程¹⁰。

已经有证据表明，急性荨麻疹感染、急性中耳炎等疾病患者的呼吸道的微生物组多样性发生显著降低¹¹。那么，鼻腔作为上呼吸道的一部分，其中的微生物种类及组成的动态变化，是否与鼻腔的健康状态有一定的联系呢？

事实上，早在 2012 年，就有研究团队比较了慢性鼻窦炎患者和健康人群的鼻腔微生物组。

在这项发表于 Science translation medicine 的研究中，来自旧金山州立大学的研究团队招募了 10 位健康志愿者和 10 位患有慢性鼻窦炎的患者¹。

通过对受试者的鼻腔微生物组测序发现，相比于健康人，有超过 1400 种不同的细菌在患者鼻窦中的丰度发生显著降低。也就是说，在健康人群中，其鼻窦微生物具有更高的多样性¹。

特别地，该研究发现，清酒乳杆菌（Lactobacillus sakei）的丰度在鼻窦炎患者中显著降低；其他相对丰度减少的细菌包括类湖底肉杆菌（Carnobacterium alterfunditum）、蒙氏肠球菌（Enterococcus mundtii）和戊糖片球菌（Pediococcus pentosaceus）¹。

基于这些研究事实，就有研究人员提出，如果能够在鼻腔及鼻窦中重建并且维持微生物组的稳态，那么或许就能够帮助机体抵御致病菌的感染，保持鼻腔鼻窦的健康状态。

因此，有一些研究人员开始了针对鼻窦炎的益生菌研发，希望能够开发出对慢性鼻窦炎有缓解作用的益生菌产品。

然而，此前的临床试验发现，局部益生菌疗法在中耳炎和扁桃体炎中显示出疗效，但是在慢性鼻窦炎中尚无效果。

关于该研究《热心肠日报》做过相关报道

FCIM：或许可以用局部益生菌疗法应对鼻窦炎

Frontiers in cellular and infection microbiology——[4.123]

① 鼻腔和鼻窦中存在共生菌群，当鼻窦炎发生时，共生菌和病原体的平衡打破，菌群多样性降低，促炎症微生物增多；② 在有限的临床试验中，局部使用益生菌在中耳炎和扁桃体炎中显示疗效，但在慢性鼻窦炎（CRS）中尚无效果；③ 考虑到肠道菌群研究的成果，以及粪菌移植治疗艰难梭菌感染的有效性和安全性，未来或应直接对确诊的CRS患者进行局部益生菌疗法的临床试验；④ 这些试验应考虑众多因素，需相关医生和研究者的共同努力。

The potential for topical probiotic treatment of chronic rhinosinusitis, a personal perspective
2018-01-12, doi: 10.3389/fcimb.2017.00530

【主编评语】这是Frontiers in cellular and infection microbiology[IF：4.300]发表的一篇个人观点文章，认为可以参考粪菌移植治疗肠道艰难梭菌感染、局部使用益生菌治疗中耳炎和扁桃体炎等有一定成功案例的疗法，在鼻窦炎的治疗中考虑局部益生菌疗法。这是很有启发性的小文章，特别推荐。（@mildbreeze）

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不过，近期，Cell Report 杂志上发表的一项研究为我们重新带来了希望，该研究发现来自于乳杆菌中的一株细菌可以成功在上呼吸道定殖，并有可能帮助机体预防慢性鼻窦炎¹²。

该研究的作者——比利时安特卫普大学的高级研究员 Sarah Lebeer 教授，是益生菌方面的研究专家，在肠道微生物和阴道微生物方面有着丰富的经验，但是此前对鼻腔微生物的关注较少。

她的母亲患有慢性鼻窦炎，为了治疗该疾病，她的母亲甚至进行了相关的手术，但效果甚微，因此，作为益生菌方面的研究专家，Lebeer 为无法向母亲提出鼻腔益生菌方面的建议而感到遗憾。

Lebeer 表示：“虽然我们已经积极开展了将有益微生物用于人类肠道和阴道的研究，但是目前还没有用于上呼吸道的有益微生物。如果鼻子和肠道一样，存在对人体有益的微生物组，那么就应该有类似的有益细菌可以用于鼻窦炎的治疗。”

于是，她决定开始研究鼻腔微生物¹³。

在这项研究中，她的团队比较了 100 位健康人群和 225 位患有慢性鼻窦炎患者的的鼻腔微生物，以鉴定在健康样本中富集的细菌，寻找具有适应鼻腔的基因和结构的有益细菌¹²。

最终，该团队锚定到了一株叫做 L. casei AMBR2 的干酪乳杆菌。尽管许多乳杆菌喜欢在无氧条件下生长，但是他们发现的这株细菌却能够很好地适应含氧量较高的鼻腔环境。

为了探究该菌具有这种特性的原因，研究人员对该细菌的基因组进行了测序，结果发现，与大部分偏好于厌氧或微氧环境的乳杆菌不同，L. casei AMBR2 具有独特的基因构成，这些基因赋予该细菌在氧含量较高的环境中存活的能力。

并且这类细菌的表面还带有菌毛，这些菌毛可能可以帮助此类细菌在鼻腔上更好地定植。

此外，当将该菌株与致病菌在呼吸道细胞中共培养时发现，该菌株可以抑制致病菌的生长并且缓解炎症应答¹²。

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菌株到产品，还有多远

然而，该团队的最终目标不止于此，他们想要找到能够真正用于临床治疗鼻窦炎的益生菌。

Lebeer 教授表示：“鼻窦炎患者并没有太多可供选择的治疗选项。”

为此，研究团队进一步开发了一种包含 L. casei AMBR2 细菌的“益生菌鼻腔喷雾”，以观察该菌株在鼻腔中的定殖情况。

研究人员招募了 20 位健康志愿者，要求志愿者两个星期内每天使用 2 次喷雾。

实验结果表明，细菌 L. casei AMBR2 可以在鼻腔中定植，且没有出现负面影响。另外，这些细菌在停止使用喷雾的 2 周内都能稳定存在，证明了将菌株 L. casei AMBR2 引入健康志愿者鼻腔微生物组内是可行且安全的¹²。

而且有一些志愿者报告说他们的鼻子状况有所改善，称“呼吸变得更加容易了”。不过由于参与的人数过少，所以这次喷雾剂试验不能直接证明该细菌可以帮助人体改善鼻腔健康。

但是，Lebeer 教授说：“这个试验给了我们线索。我们认为，通过调控一些患者的微生物组，并且引入有益的微生物，可以使他们的某些症状得到缓解。然而，从机制研究到临床应用，我们仍然有很长一段路需要走。”

“目前最大的一个限制在于，没有特别合适的动物模型或机制模型来研究鼻腔的细菌与人类宿主之间的相互作用。小鼠鼻部的微生物组肯定与人不同，而且，通常来说，老鼠的呼吸很顺畅，不会患上慢性鼻窦炎。”Lebeer 表示。

乳酸菌在肠道和阴道微生物组中的有益作用已经被广泛研究，有许多乳酸菌株已经开始尝试被作为有益微生物用于改善肠道和阴道健康，然而关于其对呼吸道的作用尚不清楚。

或许，在未来的几年里，我们能够找到更加合适的研究手段，从而可以更深入地挖掘有利于改善呼吸道健康的益生菌，以开发出治疗慢性鼻窦炎和其他呼吸道疾病的微生物产品。

参考文献：

（滑动下方文字查看）
1.Abreu NA, Nagalingam NA, Song Y, et al. Sinus microbiome diversity depletion and Corynebacterium tuberculostearicum enrichment mediates rhinosinusitis. Sci Transl Med. 2012;4(151):151ra124. doi:10.1126/scitranslmed.30037832.Ghogomu N, Kern R. Chronic rhinosinusitis: the rationale for current treatments. Expert Rev Clin Immunol. 2017;13(3):259-270. doi:10.1080/1744666X.2016.12208333.https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/chronic-sinusitis/symptoms-causes/syc-203516614.Piromchai P, Kasemsiri P, Laohasiriwong S, Thanaviratananich S. Chronic rhinosinusitis and emerging treatment options. Int J Gen Med. 2013;6:453-64. doi:10.2147/IJGM.S299775.Bhattacharyya N. Incremental health care utilization and expenditures for chronic rhinosinusitis in the United States. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2011;120(7):423-427. doi:10.1177/0003489411120007016.Hastan D, Fokkens WJ, Bachert C, et al. Chronic rhinosinusitis in Europe--an underestimated disease. A GA²LEN study. Allergy. 2011;66(9):1216-1223. doi:10.1111/j.1398-9995.2011.02646.x7.Passali D, Cingi C, Cambi J, Passali F, Muluk NB, Bellussi ML. A survey on chronic rhinosinusitis: opinions from experts of 50 countries. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2016;273(8):2097-2109. doi:10.1007/s00405-015-3880-68.American Academy of Allergy, Asthma, & Immunology. Patients self-medicating: persistent rhinitis overuse decongestant nasal sprays. Updated March 31, 2014.9.Weibel, E. R. Morphometry of the Human Lung (Springer Berlin Heidelberg, 1963)10.Man WH, de Steenhuijsen Piters WA, Bogaert D. The microbiota of the respiratory tract: gatekeeper to respiratory health. Nat Rev Microbiol. 2017;15(5):259-270. doi:10.1038/nrmicro.2017.1411.Huttenhower C, Kostic AD, Xavier RJ. Inflammatory bowel disease as a model for translating the microbiome. Immunity. 2014;40(6):843-854. doi:10.1016/j.immuni.2014.05.01312.De Boeck I, van den Broek MFL, Allonsius CN, et al. Lactobacilli Have a Niche in the Human Nose. Cell Rep. 2020;31(8):107674. doi:10.1016/j.celrep.2020.10767413.https://www.medicalnewstoday.com/articles/friendly-nasal-bacteria-may-protect-against-sinusitis#Healthy-strains

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作者｜gemiu

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